局限性前列腺癌的微创治疗进展
罗小美①② 综述 陈继冰②③ 牛立志②③ [1] 审校
（① 暨南大学医学院，广州，510632；②广州复大肿瘤医院，510665；③广州复大肿瘤医院，510665）
前列腺癌已成为世界男性最常见的癌症之一。2013年美国新增前列腺癌患者238590例，因前列腺癌而死亡人数达29720例，是男性仅次于肺和支气管疾病的第二大死因[1]。前列腺根治术、放射治疗、近距离照射、冷冻治疗是局限性前列腺癌的主要治疗方式。目前很大一部分相对年轻、低危的前列腺癌患者由于潜在的治疗并发症等原因不愿意接受手术、放疗等根治性治疗；另外，部分患者由于全身情况较差且合并多种内科疾病，无法耐受麻醉与手术；因此，对患者创伤小、疗效佳的微创治疗方式成为新的需求。近年随着相关技术的发展，近距离照射、冷冻消融、高能聚焦超声、光动力治疗、纳米刀等以其有效、微创、安全的优势在治疗前列腺癌方面发挥着越来越大的作用。本文主要就以上几种微创治疗方法展开论述。
1 主要治疗
1.1 近距离照射治疗
前列腺癌近距离照射包括短暂插植治疗和永久粒子种植治疗，后者更为常用，即通过三维系统的准确定位后，将放射源密封后直接放入前列腺内种植治疗。与前者相比提高了前列腺的局部剂量，减少直肠和膀胱的放射剂量[2] 。根据美国近距离放射治疗学会的标准，单纯近距离照射治疗前列腺癌的适应症为：①临床分期为T1-T2a期；②Gleason评分<6；③PSA<10ng/ml。前列腺体积较大时，可辅以内分泌治疗缩小体积。此外，近距离照射还适合于不能耐受前列腺癌根治术的高龄前列腺癌患者。
上世纪80年代，Holm首次将I粒子经会阴前列腺穿刺植入治疗前列腺癌[3]。随后近距离照射治疗技术发展迅速。2011年Sylvester等报导对215例局限性前列腺癌患者行单纯125I粒子植入治疗，随访15年，无病生存率为80.4%[4]。2012年Georgakopoulos等研究表明，根治性前列腺切除术、外放射治疗、放射性粒子植入治疗三种治疗方法中放射性粒子植入在提高生活质量方面的优势尤为突出[5]。2015年Martinez等报导对700例前列腺癌患者行125I放射性粒子近距离植入，5、10年总生存率分别为94%、84%；生化无复发生存率为95%、85%。该报告进一步证实了粒子近距离放射治疗前列腺癌长期疗效好[6]。
膀胱与直肠是前列腺毗邻的器官，I粒子的植入在杀伤肿瘤的同时，亦不可避免引起膀胱与直肠黏膜损伤，引起相关尿道症状和直肠并发症。泌尿生殖毒性是近距离照射治疗后最常见的毒性反应，但严重不良反应少见[7]。2012年丁海雍等报导125I放射性粒子植入治疗前列腺癌常见并发症是尿路刺激症状和血尿，而前列腺癌根治术治疗前列腺癌常见尿失禁和血尿，个别伴有肺部感染[8]。2015年Zuber等报导对169例早期前列腺癌患者行125I放射性粒子植入治疗，治疗后5年生化失败率为7%；急性直肠炎发生率20%，尿失禁发生率约35%[9]。准确的植入技术可以最大限度地减少直肠前壁辐射剂量和近距离放射治疗相关的肠道发病率。
前列腺癌近距离治疗的优点：适应证与前列腺癌根治术一样；无绝对的年龄限制；创伤小，相对禁忌证少；不需考虑阳痿及尿失禁的发生；疗效可靠，易被患者接受；新辅助内分泌治疗后，T2c期和部分T3期患者仍可进行治疗。但放射
性粒子的毒性作用使其前列腺癌治疗中应用受限。总体来说，前列腺癌近距离照射是继前列腺癌根治术及外放疗外的又一种有望根治局限性前列腺癌的方法。
1.2 冷冻消融
冷冻消融通过冷冻细胞至-40℃可将前列腺癌组织杀死，并引发组织的凋亡和炎性反应瀑布杀伤肿瘤。根据手术径路可分为经尿道冷冻术、经腹冷冻术和经会阴穿刺冷冻术。最常用的是经会阴穿刺冷冻术。目前学术界还没有对前列腺癌冷冻治疗适应证形成统一观点。《欧洲泌尿外科学会前列腺癌指南》指出前列腺癌冷冻治疗的适应证为：①病灶局限于前列腺内的患者；②病灶轻微突破前列腺的患者；③前列腺体积应该≤40mL（以保证有效的冷冻范围），如>40 mL的患者应该采用新辅助内分泌治疗使腺体缩小；④PSA<20ng/mL；⑤Gleason评分<7。
2010年Donnelly等报导对244例局部前列腺癌患者随机分配接受冷冻或外放射治疗，结果发现两个治疗组在3年总生存率和无病进展率方面均无明显差别[10]。2012年Bahn等研究报导冷冻治疗和前列腺根治术治疗单侧性前列腺癌疗效相似[11]。2012年Chin等研究报导与外放射治疗相比，冷冻治疗局限性前列腺癌8年生化无进展生存率更低，总生存率相似[12]。2014年屈峰等对17例去势抵抗性前列腺癌患者行冷冻消融联合多西紫杉醇化疗治疗，平均随访31月，PSA 无进展生存率为94.1%，疾病缓解的患者的PSA中位进展时间为54.2周，中位生存期>14个月[13]。
近期研究冷冻消融还可以用于挽救性治疗，其5年无生化复发生存率达到50%-70%[14]。2013年Wenske等对328例前列腺癌患者行挽救性冷冻治疗，其5、10年无病生存率为63%和35%；总生存率为74%和45%[15]。2015年Chang等报导对12例局限性复发前列腺癌患者采取冷冻治疗，治疗前后中位PSA值为2.5 ng/ml vs 1.32 ng/ml；随访33.5个月，其中1例出现轻度尿失禁，1例出现尿道脱落，2例出现一过性阳痿[16]。
冷冻治疗前列腺癌可引起性功能降低[17]。勃起功能障碍是前列腺癌冷冻治疗最主要的并发症，有研究报导采用第三代冷冻系统，术后勃起障碍的发生率在87%~88%之间[18]。随着冷冻技术的改进，直肠尿道瘘形成的发生率下降。其它的并发症有组织脱落、尿失禁、尿储留等。2014年Marien等报导冷冻治疗与高能聚焦超声相比副反应发生率较少，但反应较严重，约15%-40%出现勃起功能障碍，尿失禁发生率约1%-10%；约60%-94%前列腺癌患者经冷冻治疗后活检无复发[19]。
与其他局部治疗方式相比，冷冻在前列腺癌治疗中体现了显著的临床疗效。冷冻消融可以实时监测冷冻温度，控制冷冻冰球大小，控制坏死区域；根据个体情况可单根或多根探针同时使用，可重复治疗。但冷冻消融可引起性功能较低，不适用于对性功能要求较高的患者；术中不能烧灼探针经过的孔道，增加了出血、肿瘤播散的风险，且治疗时间延长、成本较高。随着冷冻设备的改进和技术的提高，冷冻治疗局限性前列腺癌越来越受大众青睐，应用前景广阔。
2 试验性局部治疗
2.1 高能聚焦超声（High—intensity focused ultrasound，HIFU）
HIFU是通过体外发射高能超声波，在体内将超声波能量聚焦在选定的脏器组织区域内，使温度高于65℃使肿瘤组织发生凝固性坏死。自1996年Gelet等首次使用HIFU治疗前列腺癌[20]起，HIFU开始逐渐应用于治疗前列腺癌。HIFU适用于低危及中危局限性前列腺癌患者。目前HIFU治疗能在门诊完成，已被申请作为局限性前列腺癌的一线治疗，也可作为放疗失败患者的挽救性疗法。
许多研究已证实HIFU对局限前列腺癌有较好的控制率。2012年Sung等报导对157例前列腺癌患者行HIFU治疗，总体生化复发率为59.5%，中位生化复发时间为13.8个月；低危、中危和高危组5年生化无复发生存率分别为66.3%、40.2%和21.0% [21]。2013年Ganzer等报导应用HIFU治疗538例局限性前列腺癌，治疗后19.9周患者平均PSA值为0.4μg/L；低危、中危和高危组远处转移的发生率分别为0.4%、5.7% 和15.4%[22]。2015年Uchida等报导对918例前列腺癌患者行HIFU治疗， 5年总体活检阴性率为87.3%；10年总体生存率和癌症特异性生存率分别为89.6%和97.4%；其中相关并发症尿道狭窄、附睾炎、尿失禁和尿道直肠瘘发生率分别为19.7%、6.2%、2.3%和0.1%[23]。近年研究认为HIFU也可用于挽救治疗。2012年Asimakopoulos等对19例前列腺癌根治术后局部复发的患者行HIFU治疗，治疗后17例患者血清PSA值≤0.1 ng/mL，随访48个月，生化复发失败率为52.6%[24]。HIFU在控制肿瘤发展方面效果较好，副作用小，与根治术相比严重并发症较少[25]。
HIFU在消融过程中可同时成像，消融范围精确，并发症少、无剂量限制、可重复治疗；联合内分泌治疗、放疗或化疗等进行综合性治疗，可改善高风险前列腺癌或晚期肿瘤的治疗效果。但HIFU作为一项新技术，在临床应用中仍存在一些问题。如在治疗时不能进行无创性实时测温，导致治疗过程中无法明确靶区的治疗温度，不能完全杀死肿瘤细胞，而造成靶区内癌细胞残留，引起肿瘤复发。此外，HIFU在前列腺癌的治疗方面尚无公认的治疗规范和疗效判断标准，在临床研究方面还缺少剂量与疗效的关系、大样本随机对照研究和远期临床疗效观察。
2.2 血管靶向光动力治疗（Vascular-targeted photodynamic therapy，VTP）
VTP作为治疗治疗局限性前列腺癌的一种手段越来越多地受到关注。VTP是指将光敏剂经静脉导入，然后通过局部激光照射活化诱导肿瘤坏死。目前正在研究中的光敏剂Tookad（WST09）及其水溶衍生物WST11[26]。
2013年Barret 等对23例局限性前列腺癌患者采取VTP治疗，治疗前中位PSA为6.1 ng/ml，治疗后3、6、12月中位PSA为3.1、2.9、2.7 ng/ml，无严重并发症发生[27]。
VTP对肿瘤细胞具有相对选择性和组织特异性，但由于激光照射深度不足，照射强度不均匀，引起的细胞坏死也不一致，因此VTP治疗前列腺癌仍在试验阶段。
2.3 射频消融（Radiofrequency ablation，RFA）
RFA是把电能充分地转化为热能，通过提升靶组织的温度，产生凝固性坏死，以实现对病灶的灭活；由于高温启动机体特异性T淋巴细胞，引起继发性抗肿瘤免疫，有利于机体清除肿瘤细胞。
2006年Patriar等研究表明，组织内肿瘤射频消融治疗前列腺癌5分钟可使肿瘤组织产生凝固性坏死，该作者认为组织内肿瘤射频消融治疗是安全有效，可重复，可控制的[28]。2013年林新等对30例前列腺癌患者在CT的引导下行多极射频消融术进行治疗，结果示显效53.3%、有效26.7%、稳定20.0%，治疗后有发热、血尿、局部血肿与尿路刺激的情况发生，经对症治疗后均得到缓解。
目前前列腺癌RFA临床应用进展较慢，可能与前列腺特殊的解剖位置、并发症较大有关系，此外，射频在高阻抗的组织中蓄积能量存在难度，影像学不清晰，易引起肿瘤残留，周围组织损伤。目前RFA治疗前列腺癌的报导相对较少，仅有小样本的I/11期临床试验探讨了RFA治疗前列腺癌的可行性和安全性。其远期临床疗效还需大样本的长期随访研究证实。
2.4 微波热疗
前列腺微波热疗是通过加热前列腺肿瘤组织到55～7O℃，使肿瘤细胞杀死，同时保护前列腺周围主要的组织，如直肠、膀胱、尿道。自从2O世纪80年代起，微波热疗在很多国家被用于肿瘤治疗。
早前Sherar等报导采用微波热疗治疗25例局限性前列腺癌复发患者，治疗过程安全且无明显并发症[29]。曾报导的并发症有膀胱痉挛、出血、尿道损伤、感染等。Shera等报导在微波热疗后，没有出现严重的并发症。微波热疗不会引起逆向射精，并且可以将治疗后勃起障碍的风险最小化[30]。
微波热疗治疗前列腺癌报导较少，暂不能对其安全性和有效性作出评价，仍有待进一步临床研究。
2.5 纳米刀
纳米刀也称不可逆电穿孔（Irreversible Electroporation，IRE），是通过电极探针释放微秒级的高压脉冲击穿肿瘤细胞的细胞膜上形成纳米级不可逆的微穿孔，造成肿瘤细胞凋亡瓦解，凋亡后的肿瘤所在区域逐渐被正常组织取代，从而恢复正常机能。纳米刀已经率先在美国得到FDA批准应用于临床取得良好效果，欧洲也开始使用，近来香港中文大学医院，台大医院都分别开展了地区首例纳米消融治疗肝肿瘤的临床应用。
2011年Brausi等首次报导在11例低风险前列腺癌患者中行IRE试验安全性研究，治疗后无严重并发症发生，急性尿潴留1例，一过性尿失禁3例；治疗后1、3、6、19个月平均PSA值分别为3.5、2.9、3.3和3.12 ng/mL；前列腺活检阴性8例[31]。2014年Valerio等报导对34例前列腺癌患者行IRE，术后95%的患者保留了性功能，没有三级及以上并发症发生，证实IRE治疗前列腺癌有助于提高泌尿生殖功能，毒性低[32]。同年Van den Bos等报导IRE消融治疗前列腺癌安全有效，IRE可以有效地杀死肿瘤细胞和保护周围组织和重要结构[33]。纳米刀依赖电能消融组织，可诱发动作电位，导致肌张力增高及心律失常等，因此需在全身麻醉状态下配备心脏同步器进行治疗。
相比射频消融及冷冻消融治疗肿瘤，IRE有如下优点：①治疗时间短，3公分肿瘤纳米消融不超过5分钟。②IRE不依赖温度变化，治疗区域的重要组织不会受到误伤。③治疗彻底，治疗区域清晰，全程可以实时监控。④治疗区域的组织可以在短时间内被正常细胞替代从而恢复正常组织功能[34]。IRE相比射频消融及冷冻消融，在靠近肝门肿瘤，胰腺肿瘤，贴近肠道尿道及膀胱的肿瘤方面有独特优势。
3 小结
经过多年的发展，前列腺近距离照射、冷冻消融等治疗技术已较为成熟，应用较广，但各有优缺点，并发症不同，适合不同需求的患者。高能聚焦超声、血管光动力、纳米刀等治疗前列腺癌目前研究结果令人欣喜，但仍需大量的临床研究进一步发展完善。射频、微波在前列腺癌研究发展较慢，应用受限。随着相关技术及设备的不断发展，前列腺癌的微创治疗有着广阔的发展前景，但仍还存在着较多问题亟待解决。单纯微创治疗疗效是有限的，联合内分泌治疗、放疗或化疗等综合治疗有望提高局限性前列腺癌的治疗效果。
参考文献
略
广州复大肿瘤医院“3C+P”治疗模式智能抗前列腺癌
牛立志智慧抗癌 实现菲律宾将军爱情健康双丰收
2015年3月15日，广州复大肿瘤医院院长牛立志博士因应邀出席菲律宾会议，这也许就是缘分，在途中竟偶遇他之前医治过的病人和他太太。这位病人不是一般人，而是菲律宾的一位将军。牛立志博士和他们短聚，看着眼前容光焕发的两人，深深地为他们这段佳偶天成祝福...
两年前，菲律宾将军来复大肿瘤医院的决心与理由
两年前，将军很不幸地患上前列腺癌，情况已经非常严重，四处求医但没有医院能够收治他。经过多方打听到中国广州的复大肿瘤医院，他了解到复大肿瘤医院一些相关信息：第一，“3C+P”治疗模式可使70%左右中晚期癌症，包括已做常规治疗而无效，或复发的患者，得以改善或长期生存，有的近乎“治愈”;第二，复大肿瘤医院以“真实的技术”和“真诚的服务”，吸引了国内外癌症患者;全世界76个国家的患者前来就诊，住院病人70%以上来自东南亚、中东、西欧、北美等地区。他看中了这两点，不畏千辛万苦地找到复大肿瘤医院，希望为自己治疗。
“3C+P”治疗模式让将军成功抗击前列腺癌
万分惊讶下，复大肿瘤医院总院长徐克成教授和牛立志博士即刻为将军商讨治疗方案，在牛立志领导的医学团队下，采用“3C+P”治疗模式为其治疗。针对性强及个体化的治疗方案，让将军的病人很快得到控制。出院之际将军不停地盛赞复大肿瘤医院是他第二次生命的始源地，同时也非常感谢复大肿瘤医院杰出的专家团队。他盛情邀请徐克成教授以及牛立志博士来菲律宾做客。
牛立志博士谈到这次与将军见面情景，他说，“和将军他们相谈甚欢，将军他已经80多岁了，一时间我竟认不出他来，显得比之前越发年轻了，容光焕发，更值得高兴的是，将军所有的身体检查均显示正常!将军恢复得这么神速，还真多亏他身边有位细心、慈爱、善良的红颜知己。”
在这两年的时间里面，将军爱情健康双丰收，将军说道，“活到这把年纪，健康有了，爱情也有了，人生没有遗憾了。这一切真是多亏复大肿瘤医院和牛立志博士你啊。要不是你们的医术医德，很有可能就已经早走了，非常感激你们...”
牛立志博士在会议上偶遇菲律宾将军夫妇
广州复大肿瘤医院“3C+P”治疗模式治疗效果
近十年来，复大肿瘤医院采用国际最新抗癌理念，将世界医学难题——中晚期恶性肿瘤作为主要治疗对象，以延长患者寿命、改善患者生活质量作为主要目标，重点开展以氩氦冷冻消融治疗(CSA)、微血管介入疗法(CMI)、联合免疫疗法(CIC)和个体化应用(P)为复大肿瘤医院主导的“3C+P”治疗模式。其中氩氦冷冻消融治疗肿瘤方面上，例数字列世界第一;在治疗中央型肺癌、巨大肝癌和胰腺癌方面，广州复大肿瘤医院有着突出的成就，多次获国内外大奖。
复大肿瘤医院倡导的“3C+P”治疗模式
