大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma， LCNEC)是罕见的肺部肿瘤，其诊断是根据高级别特征(存活肿瘤的有丝分裂相>10个/2mm2)，以及具有神经内分泌形态学特征和神经内分泌标志物的免疫组化证据。然而，与手术切除的肿瘤不同，使用细胞学样本和小的活检样本进行形态学检查和免疫组化检查存在问题[1-3]。LCNEC不满足认识较充分的3类神经内分泌肿瘤(类癌、非典型类癌和小细胞癌)的诊断标准。LCNEC曾被归类为大细胞癌的一种变异型，但2015年版WHO分类将其归类为肺部神经内分泌癌。
临床表现与自然病程LCNEC的临床表现和自然病程似乎类似于另一种高级别肺部神经内分泌肿瘤，即小细胞肺癌(small cell lung carcinoma， SCLC)，但有2个不同之处：原发性LCNEC往往是外周型而非中心型；处于疾病早期(Ⅰ-Ⅱ期)的LCNEC比SCLC更常见(约25% vs 不足5%)。因此，更常对LCNEC患者进行肿瘤切除。此外，因为基于针吸活检或小活检标本难以诊断LCNEC，故通常在切除肿瘤后才做出诊断。
多数研究显示：LCNEC的生存情况比非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma， NSCLC)和其他大细胞癌要差，但与SCLC类似[1，3]。一项基于监测、流行病学及最终结果(surveillance epidemiology and end results， SEER)数据库的研究纳入1444例仅接受了手术切除(没有进行放疗、也没有关于化疗的信息)的早期患者，研究结果显示，与LCNEC和其他大细胞癌相比，SCLC患者的4年生存率从数值上看更差[4]。然而，多变量分析显示，LCNEC与SCLC之间以及LCNEC与其他大细胞肺癌之间，在总生存率或肺癌特异性生存率方面的差异均无统计学意义。考虑到这项分析的局限性，不能因为这项结果而改变LCNEC预后相对较差这一总体印象[1]。
分子谱分析LCNEC的分子谱分析提示，LCNEC与SCLC和NSCLC均有相似性。
例如，对45例切除的LCNEC肿瘤进行靶向新一代测序(241个基因)，发现LCNEC的基因组有两种主要特征[5]。18例肿瘤(40%)存在TP53基因和RB1基因的并发突变(43例肿瘤中的18例，占42%)，以及其他常见于SCLC的基因突变，如MYCL基因扩增；这样的肿瘤称为SCLC样。25例肿瘤(55%)不存在TP53/RB1基因的并发突变，但存在常见于NSCLC的基因突变，包括KRAS、STK11和KEAP1基因的突变，以及存在发生于腺癌的分化标志物表达。然而，后一组LCNEC(称为NSCLC样)也存在NOTCH1-4基因的频繁突变，这类似于SCLC。尽管该研究的病例数量少，并且还需要在更大的数据集和前瞻性临床试验中验证上述结果，但LCNEC的分子谱分析最终可能指导针对LCNEC的治疗选择。
治疗方法由于LCNEC非常罕见，尚无临床试验确定了针对局限性或晚期LCNEC的最佳治疗方法[1]。针对LCNEC治疗推荐根据的是从NSCLC和SCLC患者的治疗方法外推而来，以及已发表的文献(主要为回顾性)。
一项前瞻性Ⅱ期试验纳入29例采用依托泊苷/顺铂进行治疗的患者，还总结了已发表的关于化疗用于Ⅳ期LCNEC的回顾性经验，其数据表明LCNEC与SCLC的主要有效性终点结果相近，但总缓解率除外，LCNEC患者的总缓解率(34%)低于SCLC患者(约60%)[6]。
LCNEC比其他类型NSCLC的预后差，因此辅助化疗或许最有可能改善生存情况。一项综述和几项小型前瞻性研究总结了支持辅助化疗的数据。[1，7-9]。
总结
●只要条件允许，早期大细胞神经内分泌癌(LCNEC)患者需进行外科手术切除。
•与其他类型的非小细胞肺癌(NSCLC)相比，LCNEC的预后较差，因此辅助化疗或许最有可能改善LCNEC患者的生存情况[1，7-9]。我们的方法是采用小细胞肺癌(SCLC)的方案，如依托泊苷联合一种铂类化合物、持续4个周期。
•不推荐将预防性脑照射作为对LCNEC患者的常规治疗；然而，这一问题需要进行前瞻性研究。有限的回顾性资料显示，LCNEC复发患者的脑转移发生率与广泛期SCLC患者的相近[1]。
●对于切除肿瘤后纵隔淋巴结阳性(Ⅲ期)的患者和不能进行切除的Ⅲ期肿瘤患者，我们的方法是：依托泊苷+顺铂化疗联合放疗，之后继续完成共4个周期的化疗；与局限期SCLC的治疗相同。
●对于Ⅳ期肿瘤患者，我们的方法是采用标准的SCLC治疗方案(依托泊苷+一种铂类)、治疗4-6个周期。
参考文献
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