徐克成
今天重点查房一位46岁女性，患三阴乳腺癌伴多发性转移。已经接受过手术、化疗、冷冻消融、细胞免疫治疗等多种治疗措施，目前病情仍有进展。
患者女性，45岁。2014年7月间无意中发现右乳包块，质硬，活动度可，MRI提示右乳腺肿物。穿刺活检提示浸润性导管癌，基因检测未见突变。2014年10月21日行PET-CT检查，显示双肺转移。接受吉西他滨+卡铂、脂质体紫衫醇+吡喃阿霉素化疗，后出现IV度骨髓抑制。后行2周期“微血管介入”化疗，用药砝码新30mg、环磷酰胺400mg、氟尿嘧啶0.5g、携药微球HepaSphere25mg、表阿霉素10mg。2015年4月25日行右侧乳腺肿物氩氦冷冻消融。2015年9月10日行右侧乳腺、腋窝肿瘤不可逆性电穿孔（纳米刀）消融。2015年9月23日行右肺、右侧胸骨旁、右侧第5肋骨转移灶125碘粒子植入术，2015年11月3日再行右前肋转移瘤碘粒子植入术。期间多次行DC+CIK、T细胞等细胞免疫治疗。目前患者双侧乳腺、双肺及右侧前胸壁下、右侧乳腺后肋骨、腰4、5椎体、骶骨、双侧髂骨、左侧坐骨、双侧股骨近段多发转移。
三阴乳腺癌系指三种最常见受体——雌激素、黄体酮和HER-2（激素表皮生长因子-2 ）在癌细胞内不存在的亚群乳腺癌。 约占所有乳腺癌的12%-17%。患者年龄常较轻，肿瘤较大，级别高，淋巴结转移发生率高,初3年内复发率高，但5年后生存率与其他类型乳腺癌相似。转移易发生于内脏，常见肺和脑。转移后生存期短。
此种乳腺癌瘤细胞缺乏必要的受体，靶向雌激素、黄体酮和HER2 的药物对其无效。化疗是转移性三阴乳腺癌的标准全身性治疗。常用化疗药有环磷酰胺、表阿霉素和5-FU（FEC），然后多西他赛（DTX），也可先DTX，再FEC。如果疾病进展，应加用或改用鉑类。由于三阴乳腺癌常合并BRCA1 基因突变，BRCA1突变细胞缺乏DNA修复机制，因此对铂类药物较敏感。Silver 等报告28例三阴乳腺癌接受顺铂单药新辅助治疗（75 mg／m2，每21天一个周期，共4个周期，6例（21%）获得病理学完全反应（pCR）。
三阴乳腺癌有一些生物学特点，例如生物学靶点VEGF、EGFR 和转移生长因子-β1高表达。 许多研究使用靶向药物包括polyADP-ribose polymerase （PARP）抑制剂、抗血管生成剂、雄激素拮抗剂。法国Nabholtz 等报告抗EGFR 抗体西妥昔单抗（cetuximab） ，即爱必妥（Erbitux），联合多西他奇（docetaxel） 作为新辅助治疗（Int J Cancer. 2015 ）。西妥昔单抗每周一次，(第一次 400 mg/m2 , 以后 250 mg/m2 ) 联合多西他奇 100 mg/m2， 每3周一次. 应用于可手术性三阴乳腺癌35例，完全病理学反应 (pCR) 24%， 完全临床反应 (cCR) 22% ， 有75% 接受手术。但对转移性三阴乳腺癌的报告甚少。Ogata 等报告一例三阴乳腺癌肝转移伴BRCA2 突变患者，接受贝伐珠单抗/紫杉醇/卡铂(BPC) 联合治疗，取得完全临床反应，5年内保持稳定（Medicine (Baltimore. 2015）。
本例患者除应用化疗（全身性和区域性）外，尚用了（1）微创性消融，包括冷冻和不可逆性电穿孔，目的在于减瘤负荷，便于其他治疗发挥作用。（2）细胞免疫治疗，包括CIK／DC细胞过继性回输。但目前疾病尚不稳定。
进一步治疗，建议：
第一，自然杀伤细胞（natural killer cell，NK)治疗。
早在40 多年前。就已被发现NK能识别和杀灭肿瘤细胞，无需预先抗原刺激。NK分化、发育依赖于骨髓或胸腺微环境，主要分布于外周血和脾脏，在淋巴结和其他组织中也有少量存在。给缺乏T、B和NK细胞的鼠接种乳腺癌细胞，产生大的瘤块和自发性器官转移。相反，给去除T和B细胞而保留NK的鼠注射乳腺癌细胞，产生的肿瘤很小，无转移。如果用抗体暂时性消除NK细胞作用，则形成的肿瘤重新变大，发生转移，激活NK后，肿瘤又受抑制（Breast Cancer Res Treat，2007）。近年来，随着分离和培育技术的进步，现在已能获得足够数量和活性的NK细胞。自身NK 细胞在临床上已被证明对胶质瘤、食管癌、直结肠癌、胃癌、乳腺癌有效，在最后一次输注后 抗癌活性保持长达4周。异体NK细胞也可使用，抗癌作用可能更大，但要注意排异反应。
为了提高NK治疗效果，应注意（1）足够细胞数，一般每公斤体重2000万个细胞，一次50亿个（5X109）最好；（2）培养时间以14天最佳，超过3周会降低活性；（3）常静脉输注，也可按照情况局部给予，包括体腔或肿瘤内注入；（4）由于输入的NK细胞在体内保持活性时间4周左右，因此应反复输注，最好每月或隔月一次；（4）NK 效应取决于微环境，特别是某些免疫抑制作用，为此，应联合其他靶向肿瘤细胞或调节NK细胞毒的药物，包括化疗、细胞因子IL-2、IL-12、IL-15和IL-21。来自半相合（单倍同一性）供体的NK需要联合强有力化疗药，例如大剂量氟达拉滨（Fludarabine）和环磷酰胺(Hi-Cy/Flu)，加上每天注射IL-2。输注NK细胞前后检测循环肿瘤细胞，有助于监测疗效。
第二，作节拍性化疗。
根据Folkman抑制肿瘤血管新生可以抑制肿瘤组织持续生长转移的假说，有人提出连续性给予低剂量的化疗药物, 可抑制肿瘤血管生长而控制肿瘤。Kerbel 提出了节拍化疗, 也叫抗肿瘤血管生成化疗。节拍性化疗剂量小，常规剂量1/3-1/4，其靶标不是肿瘤细胞, 而是肿瘤内活化的血管内皮细胞。进一步研究发现，节拍性化疗不仅抑制肿瘤血管新生，还能选择性抑制调节性T细胞，刺激免疫反应，恢复外周T细胞增殖和天然杀伤活性。
近Alagizy 等报道，对三阴乳腺癌先作辅助性化疗（EFC-100），然后口服甲氨喋呤（MTX）加环磷酰胺作节拍性化疗。辅助性化疗：5-FU 500 mg/m2、表阿霉素 100 mg/m2、环磷酰胺 500 mg/m2(第一天)，3个周期；然后多西他赛 80 mg/m2、卡铂，3 个周期。均在第一天给药，21天为一周期。维持性节拍化疗：口服环磷酰胺每天50 mg，MTX 2.5 mg，2/d，每周1 和2 口服。每28天为一周期，直到出现毒性和复发，或疗程已达1 年。如无复发，疗程可以继续。作者另设不用节拍治疗的对照组。治疗组和对照组无病生存期（DFS） 分别为28 和24 个月，总生存期（OS）分别为37和29个月，远处转移发生率分别为26%和37％（Hematol Oncol Stem Cell Ther 2015）。
Torrisi 等（Cancer Chemother Pharmacol 2008）在30例三阴乳腺癌（T2-T3 N0-3）使用3个周期ECF （表阿霉素、顺铂和5-FU）持续输注，随后紫杉醇，每周一次，3个周期，然后环磷酰胺和MTX 辅助性节奏化疗6个月。2年DFS和OS 分别为87.5% 和90.3%。3、4度非血液性毒性见于20% 病例。
Di Desidero 等［Oncotarget. 2015］用低剂量托泊替康（topotecan ）单药或联合帕唑帕（pazopanib） 作节拍化疗，发现对三阴乳腺癌有良好抗瘤活性，延长生存期，明显减少肿瘤血管、增生指数，诱导肿瘤细胞凋亡。
王等报告应用环磷酰胺3 g／m、塞替派（thiotepa）150 mg/m2、卡铂 AUC = 6, 每4周一个周期，在化疗间期DC－CIK 回输，再口服环磷酰胺每天50 mg，作节拍治疗。治疗23例转移性三阴乳腺癌。部分反应率13%，稳定率56.5%，中位无进展生存期13.5月，总生存期15.2月（Clin Transl Oncol. 2015）。
我曾和师建国教授讨论节拍性化疗，他提出一方案，可以采用：（1）甲氨喋呤（MTX）2.5mg ／片，1－1.5粒／次 ，1次／日（睡前用，用7天左右，停10天左右，再一周期,副作用大时随时停药）；（2）替吉奥20mg ／片，2片／次，2次／日（与甲氨喋呤同时用和停）；（3）艾渃克40mg/片，1片/次，2次/日；（4）金维他 1粒／次，2次／日；（5）奥美拉唑1粒/早空腹。
第三，使用PD-1/PD-1L拮抗剂。
PD-1是一种程序性死亡分子1，是一种负性共刺激分子。PD-L1是PD-1的配体，PD-1与PD-L1结合后可提供抑制性信号，诱导T细胞凋亡。应用特殊单克隆抗体药物阻抑PD-1及PD-L1 作用，可对T细胞“松绑”，使T细胞免疫应答增强，
产生抗肿瘤作用。目前临床试验显示可带来持久缓解的癌症主要有霍奇金淋巴瘤（87%缓解率），其次黑色素瘤、肺癌、肾癌、胃癌、乳腺癌等。
2014年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布了PD-1免疫疗法Keytruda（pembrolizumab）单药疗法（每2周注射一次，剂量10mg/kg）治疗PD-L1表达呈阳性的晚期转移性三阴乳腺癌的结果，表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，总缓解率18.5%，缓解中位时间18周（范围7-32），有33%的患者肿瘤缩小。在6个月时，无进展生存率为23.3% 。
第四，寻找一些新的治疗。
经常规治疗后，病变仍进展性者，近年来，有些新药被应用。按照分子基因检测结果作个体化精准治疗，已在三阴乳腺癌进行研究。
艾日布林（eribulin）是从海洋生物海绵 halichondriaokadai提取的大环内酯衍生物，与微管蛋白结合，终止有丝分裂。2010年FDA批准应用，已用于三阴乳腺癌。日本报告42例转移性乳腺癌，每周2次艾日布林注射，隔周重复。中位无进展时间2.7 月，中位总生存期 16个月。尚有报道该药与其他化疗药如卡鉑联合， 作为早期三阴乳腺癌的新辅助治疗；联合贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌［Breast Cancer Res. 2011］。