癌症治疗最大的问题就是复发,而复发的主要形式就是转移。所谓转移就是在原发瘤以外的部位出现新的癌瘤。一般认为转移是癌症的“后期事件”,但最新的研究认为,癌症其实在“早期”就已发生“转移”,只是我们无法或没有发现而已。所以预防复发的关键就是“早期”消灭“转移”,即将存在于血液和骨髓中的癌细胞消灭掉。
最理想的方法就是用只针对血液和骨髓中癌细胞的化学药物,就是化疗。但是如前所述,一方面,这种癌细胞可能“天生”的对化疗不敏感,二是现在尚无只针对癌细胞的化疗药物,应用后不可避免“敌我不分”,伤及无辜的正常细胞。
事实上,存在于血液和骨髓中的癌细胞可在很长时间内不“兴风作浪”。我们体内有天然的免疫细胞,它们是人体卫士,能抵御和消灭“入侵之敌”(细菌、病毒)和“叛徒”(如癌细胞)。免疫细胞随时随地监视体内的细胞,一旦有细胞不“规规矩矩”,变“坏”(变成不典型增生细胞)甚至变成“叛徒”“敌人”,免疫细胞就立即将它们“吃”掉,和将它们“围住”,“禁闭”起来,不让它们危害人体,这就是“免疫监护”;有时癌细胞甚多,或“势力”不小,免疫细胞一下子不能将它们消灭,双方“势均力敌”,处于“和平共处”状态,这是“免疫平衡”;如果癌细胞太多,力量太大,或免疫细胞太少太弱,“敌强我弱”,则癌细胞可逃脱免疫细胞的监视,快速增长,这是“免疫逃逸”。癌肿转移就发生在最后一种情况下。
为了防止癌症复发,关键是维护我们的免疫功能。免疫系统很复杂,对癌细胞有作用的免疫成分有(1)细胞因子,如白细胞介素2、肿瘤坏死因子、胸腺肽、干扰素等,这些因子由免疫细胞分泌。临床上应用的细胞因子系通过基因工程重组技术制成;(2)免疫细胞,包括淋巴因子激活的(LAK)细胞、细胞因子激活的杀伤细胞(CIK)细胞、树突状细胞(DC)细胞和T细胞。这些细胞相互依靠相互促进。CIK和T细胞能直接或通过分泌细胞因子杀伤癌细胞;DC不能直接杀灭癌细胞,它是一种情报细胞。癌细胞很狡猾,它虽然已变成“叛徒”,但外表上与从其变来的正常细胞差异不大,而且它的表面常有特殊蛋白组成的外衣,把自己伪装起来,让CIK或T细胞不能识别它。DC是我们体内的“间谍”,专门收集癌细胞的信息(情报),把信息送给T细胞的免疫细胞,让这些细胞去攻击癌细胞。
早在上世纪80年代,临床上就应用细胞因子(主要是白介素2)和免疫细胞(主要是LAK细胞治疗癌症病人。最早的报道来自美国国立癌症研究所的一个外科医生Goldberg,他将患者自身的外周血液内单个核细胞分离出来,在体外实验室内,加白介素2一起培养,一方面增加细胞数量,另一方面提高细胞活性,再把这些细胞回输给病人,这就是LAK疗法。1985年他报告25名各种晚期癌症病人接受LAK加白介素2治疗后,11例有一定效果,表现为肿瘤缩小,其中一名恶性黑色素瘤患者的这里消失持续10个月之久;1987年,Resenberg和他的研究组又报告157例的治疗结果,发现这种疗法对肾癌、黑色素瘤和结直肠癌最有效。
Rosenberg的方法着实让人们对治疗癌症兴奋了一阵子,但为时不久,主要原因是(1)未能证明这种疗法能延长患者生命;(2)方法很复杂,要用细胞分离器将患者全身的单个核细胞分离出来,这对病人不无危险;(3)应用的白介素2剂量很大,几乎在每个病人都出现副作用,最严重的副作用是肺水肿、血压降低和肾功能损害。
我在1993-1995年期间曾应用改良的LAK治疗了30多名晚期癌症病人。有一名食管癌患者姓陈,深圳人,当时67岁,患吞咽困难2个月,我为他做了胃镜检查,发现食管下段有长达8厘米的狭窄,表面凹凸不平,活检证明是鳞癌。患者有心脏病,本人也拒绝手术。我为他做了LAK治疗。一个月后他的吞咽困难症状明显好转。近几年失去联系。去年他的女儿因家中另一人患癌症来广州找我,告诉我她的父亲直到3年前死于心脏病发作,并告诉我她父亲的食管癌一直“未复发”。
他第一次接受我的治疗是1994年,到2007年去世,就是说,不管他最后死于何种病,他患癌后活了整整13年,这可算是奇迹了。
从上世纪末到本世纪初,免疫治疗多停顿在理论研究。在国际文献中,报道真正能延长患者生存期甚至治愈的很少。让世界对癌症免疫治疗重新发生兴趣的是2008年发表在《新英格兰医学杂志》上一篇文章,作者是美国西雅图Fred Hutchinson Cancer Research Center的Dr Yee 和 Dr Hunder。他们报告一名52岁男性患者,患复发性黑色素瘤伴右肺和胸膜、左髂窝和腹股沟区多发性转移,已接受化疗、大剂量白介素2和干扰素治疗,均无效。他们将病人的外周血单个核细胞用细胞分离器分离出来,从中分离出DC细胞,用一种特殊黑色素抗原刺激DC,再将DC和T细胞一起培养,再用特殊抗原刺激T细胞,通过反复培养、纯化(克隆)、扩增,第18天后,将T细胞静脉回输给病人,2小时内输入50亿个细胞。输入后3天内除有些发热、无力,无其他特殊副作用。2个月后复查PET-CT和CT,肺部和盆腔转移性病变全部消失。到作者报道这篇文章时,患者已无病生存26个月。
上图:发表在《新英格兰医学杂志》上的文章
下图:黑色素瘤患者PET-CT显示肺部和腹股沟部转移灶在治疗后消失
这篇文章仅报道一个病人的治疗结果,而且用了长达6页的篇幅,这在这份“惜纸如金”的世界最有权威的医学杂志,可算是十分难得的。为什么这篇文章受到如此重视?主要因为黑色素瘤,这一多见于白人的恶性肿瘤,一旦发生转移,患者生存期均很短。据美国报道,IV期黑色素瘤患者如有一个部位转移,中位生存期7个月,二个部位转移时4个月,三个部位转移时仅2个月,发生内脏如肺转移者,预后更差,生存期一般仅3个月。这篇文章报告的患者,已有3个以上部位转移,经过CD4T细胞治疗后,无病生存2年以上,肯定是一了不起的成绩。