自从1971年美国前总统尼克松在国情咨文中建议深入研究肿瘤的治疗以来，全世界已经投入肿瘤研究的总经费超过2000亿美元，发表论文超过200万篇。正如1976年诺贝尔奖金获得者Herol Varmus所说：“30年内，人类已从几乎对肿瘤成因全然无知到积累了大量知识。”研制的化疗药和分子靶向药物已最快的速度获得批准，投放了市场。人们似乎看到根治肿瘤的美景。
但是，人们良好的希望在37年后今天还看不到实现的可能。肿瘤患者的生存期比过去延长了，但这种延长是以月而不是以年计的。少数治愈率高或患者生存期得到大幅度提高的肿瘤往往发病率不高， 如霍奇金淋巴瘤和白血病。37年前，肿瘤病人生存5年及5年以上者在总数中占50%，现在这一数字仅提高到63%，这小幅提高主要归功于早期诊断的进步。西雅图肿瘤研究中心一位生物统计专家指出，如果把肺癌、肠癌、乳腺癌和前列腺癌等几大肿瘤按确诊的不同阶段，即按癌细胞是否扩散和扩散程度分析，那近几十年来进展期即中晚期肿瘤患者的5年生存率几乎没有变化。【1】
进展期肿瘤患者包括肿瘤不能手术切除者、手术中发现癌肿已转移者、对化疗、放疗无反应者，或肿瘤复发者。如何延长这些患者的生存期，是目前肿瘤研究最重要也是最困难的课题。
化疗不能有效延长患者生存期
肿瘤的传统治疗包括手术、化疗和放疗。前两者是局部治疗，除非转移灶局限，一般不可能消除播散性病变。对进展期肿瘤，化疗作为全身治疗，是目前主要治疗手段。
临床报告显示化疗难以有效延长患者生命。Park 等【2】应用一种5-氟尿嘧啶(5-FU)衍生剂S1和丝裂霉素(MMC)治疗42例进展性胃癌，21％有客观反应，维持3.4月，中位无进展生存期3.4月，总生存期8月。Huang等【3】报告应用奥沙利铂(oxaliplatin) 联合5-FU 和四氢叶酸治疗55例进展性胃癌，5.4%获得完全反应,36.4%部分反应，34.5%稳定，中位至进展生存期 5.6月，总生存期 10.8 月。Pennathur【4】 报告70例局部进展性食管癌接受顺铂(CDDP)、5-FU和紫杉醇(PTX) 2－3周期，然后作食管切除，再辅助化疗，中位生存期27.4月。14例在中位随访期79个月期间仍生存无复发。
Fruscio 等【5】作了II期研究，280例卵巢癌接受CDDP、紫杉醇、表阿霉素（CEP）或CDDP、PTX、异环磷醯胺（CIP），结果显示两组患者中位生存期分别为51和65月，5年生存率分别为43%和50％。
进展性胰腺癌的治疗目前主要依赖化疗或（和）放疗。各家报告的结果不尽一致（表1），中位无疾病进展期3－10个月，中位生存期7－16个月，多数报告少于10个月；肿瘤客观反应率22％－40％；1年存活率20％－78％，多数少于60%。
表 3 进展性胰腺癌的治疗
| 报告者 | 例数 | 方法 | 中位无进展期(月) | 中位生存期(月) | 客观反应率％ | 12月存活率％ |
| El-Rayer[6] | 47 | 健泽-顺铂- 5-FU |
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| 34 |
| Tokuuye[7] | 53 | 小野放射＋5－FU或顺铂 |
| 10.2 |
| 35.2 |
| Okusaka[8] | 40 | 健泽＋5-FU | 3.2 | 7.1 | 2.5 | 14.3 |
| Yamazaki[9] | 22 | 同步放化疗（健泽） |
| 16 | 32 | 78 |
| Isacoff[10] | 50 | 5-FU,四氢叶酸，丝裂霉素，dipyridamore |
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| 26 | 54 |
| Park[11] | 45 | 健泽＋capecitabine | 5.4 | 10.4 | 40 |
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| Ko[12] | 25 | 健泽＋小剂量顺铂，再放疗＋capecitabine | 10.5 | 13.5 |
| 62 |
| Polyzos[13] | 32 | 健泽＋5－FU，叶酸＋长效生长抑素 | 7 | 7 | 22 | 20 |
| Michael[14] | 30 | 健泽＋13－cis 维甲酸 |
| 7.8 |
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| Furuse[15] |
| 术中放疗、适形放疗和5－FU持续输注 |
| 7.8 |
| 8.1（2年） |
化疗对进展性肺癌患者也无明显延长生命作用。收集8篇文献共417例接受化疗（少数加放疗），反应率39％，中位生存期13.2月，1、2、3和5年生存率分别为28％、22.5%、20％和10％（表2）。
表2 进展性非小细胞性肺癌治疗结果
| 报告者 | 病例数 | 治疗 | 反应率% | 中位生存期（月） | 生存率 % | |||
| 1年 | 2年 | 3年 | 5年 | |||||
| Devlin[16] | 52 | 长春瑞宾 | 33.3 | 5.0 | 25.6 | 7.7 |
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| Wozniak[17] | 45 | 健泽 | 26-29 | 9.4 | 38.0 | 13.0 |
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| Oshita[18] | 31 | nedaplatin | 45.2 | 7.7 | 38.5 |
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| Wang[19] | 42 | 健泽 | 33-48 | 11.5 |
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| Yoh[20] | 30 | 卡铂 | 36.7 |
| 9.9 | 47.0 |
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| Reidel[21] | 30 | 卡铂 | 27.0 | 9.4 |
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| 20.0 |
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| Schild[22] | 37 | 放疗 |
| 10.5 |
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| 5.4 |
| 129 | 放疗＋化疗 |
| 13.7 |
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| 14.7 | |
| Shi[23] | 23 | 放疗＋化疗 | 78.3 | 23.0 |
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| 总数平均 | 417 |
| 39.0 | 13.2 | 28.0 | 22.5 | 20.0 | 10.0 |
新型抗癌药未能提高治疗效果
两位意大利药理学家对 1995—2000年在欧洲上市的12种新药疗效，同相应的批准疗法进行比较，没有发现这些新药对患者生存率有任何实质性优越之处，生活质量也没有改善，安全性也没有改进，而这种药物的价格却大幅上升，其中一种新药比“旧药”贵350倍 （表3）【24】。
表3 12种新抗癌药的疗效
| 药物 | 上市年份 | 适应证 | 作用机制 | 批准依据 | 安全性 | 每周期价格（€） | |
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| 新药 | 参考药 |
| Docetaxel | 1995 | 进展性转移性乳腺癌（二线） | 增加微管合成 | 117例6份II期试验中，反应率56％（完全反应4.4%）,326例III期研究中，烷化剂失败者生存期15个月（Doxorubicin 14个月），392例anthracycline 失败者11个月（Doxorubicine-vinblastine 9个月 | 致畸性阳性，致癌性未试验 | 2836 | 15（他莫昔芬） |
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| 1999 | 进展性转移性非小细胞性肺癌 |
| 至进展期12.3月（支持治疗7个月），1年生存率40％（对照16％） |
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| Totopecan | 1996 | 转移性卵巢癌（二线） | 抑制 | 280例II期非对照研究，顺铂-Pacitaxel失败者反应率10％（至复发时间<3个月）总反应率16％；226例III期开放研究，反应率20.5% (Pacitaxel 对照14％)，至进展时间19月（对照15月，中位生存期52周（对照53周） | 致畸性和致癌性阴性 | 1674 | 158 |
| 托瑞米芬 | 1996 | 进展性转移性乳腺癌（一线，雌激素受体阳性） | 抗雌激素 | 1869例III期研究和meta分析显示，该药相当于他莫昔芬20-40mg | 致畸性和致瘤性阴性 | 37 | 15 （他莫昔芬） |
| Doxorubicin | 1996 | 软组织肉瘤 | 嵌入DNA | 241例比较博莱霉素VCR,258例博莱霉素－VCR－阿霉素，均无差异 | 致畸性和致癌性均阳性 | 317 |
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| 2000 | 转移性乳腺癌（二线） |
| 在474例II期研究中不逊于Topotecan，但对于耐铂类药物者效果不大 |
| 317 | 158（卡铂） |
| Rituximab | 1998 | 滤泡性淋巴瘤（III或IV期，对化疗耐受） | 结合CD-20 | 2份II期临床研究203例中，反应率48％，（完全性6％，部分42％），类似于fludarabine或cladribine | 致畸性和致癌性未测定，在12000－14000受试患者中，50％以上发生细胞因子释放综合症，39例死亡，66例严重不良反应 | 10350 | 1513 |
| Temozolomide | 1998 | 胶母细胞瘤和星形细胞瘤 | 06和N7鸟嘌呤烷基化 | 多形性胶母细胞瘤138例研究中，中位总生存期5.4月，中位无进展生存期2.9月(procarbazine 对照1.9月)；225例中位总生存期7.3月（对照5.7月）；99例II期研究中退行性星形细胞瘤中位总生存期14.5月 | 致畸性和致癌性均阳性 | 2143 | 6（procarbazine） |
| Tasonermin | 1999 | 软组织肉瘤（与melphalan合用） | 多效性活性，包括抑制TNFa-1a | 126例II期研究，完全反应13-17%,部分反应50-69%), 在预防或延缓截肢方面与常规治疗的历史资料相似 | 致畸性阴性，致癌性未测定 |
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| Pacitaxel | 1999 | 软组织肉瘤（二线） | 微管网重组受抑 | 107例反应率57％，中位至进展时间458天（67例耐doxorubicin liposome） | 致畸性阳性，致癌性未测定 | 1165 |
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| 阿霉素脂质体（doxorubicin liposome） | 2000 | 进展性乳腺癌（一线，联合环磷醯胺） | 嵌入DNA | 在比较研究中，与阿霉素－环磷醯胺（297例）或表阿霉素－环磷醯胺（160例），在反应率、中位无进展生存期或中位总生存期均无差异；在另一份研究224例，75mg 该药不逊于75mg 阿霉素 | 致畸性和致癌性均阳性；心毒性较阿霉素为小，白细胞减少、发热和胃肠毒性与阿霉素相似 |
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| Trastuzumab | 2000 | 进展性转移性乳腺癌（二线，与环磷醯胺合用） | 为单克隆抗体，与 | 222例对蒽环类或紫杉醇呈抗性者非比较开放研究中，反应率15％，维时9.1月，1年生存率55％，2年生存率2％；469例转移性乳腺癌过度表达HER-2者随机研究中，Trastuzumab＋环磷醯胺或Pacitaxel较单纯化疗无进展生存期延长3个月（7.4月比4.6月）， | 致畸性阴性，致癌性未测定；25％病例并发细胞因子释放综合症；感染、白细胞减少、胃肠症状、心衰竭发生率在联合蒽环类组为25％，而单用蒽环类组为7.4% | 4384 | 1165 |
| Altretinoin | 2000 | 软组织肉瘤 | 激活视黄醛受体 | III期268例研究：部分反应率34％，安慰剂组为18％，中度美容作用，皮肤病变数目和大小减少 | 致畸性阴性，致癌性未测定 |
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| Capecitabine | 2000 | 转移性结肠癌 | 氟尿嘧啶前药，阻止脱氧尿苷酸转化为胸苷酸，抑制DNA合成 | 2份开放随机1207例III期研究显示，该药与氟尿嘧啶-甲醯四氢叶酸相比。至进展时间为140天对144天，中位生存期401天对400天，生存质量无差异 | 致畸性阳性，致癌性未测定 |
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临床个案报告显示联合用药有获得长期生存可能
近年来，主要在日本文献中，有不少个案报道，显示在联合用药后，进展期肿瘤患者生存期延长至几年到10余年（表4）。为什么这些患者能获得长期生存，原因不明，可能与患者本身的反应性不同有关，而不一定是药物本身的作用。
| 报告者、年份 | 例数 | 诊断 | 治疗 | 生存期（月） |
| Masuda/2008[25] | 1 | 胰腺内分泌肿瘤伴多发性肝转移 | UFT、S1和健泽 | 90 |
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| Tomimatsu/2007[26] | 1 | IV期胃癌 | MTX/5-FU+PTX+依立替康(irinotecan)CPT-11) | 68 |
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| 1 | 胃癌伴胰、主动脉和横结肠周围转移 | S1+MTX+5FU+MTX/5-FU+PTX |
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