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20年来,研究表明,对许多人来说,适度饮酒可以保护心脏,但原因却鲜为人知。圣保罗大学生物医学科学研究所的研究表明这种心血管机制可能与激活ALDH2有关。
研究人员表示:“我们的数据表明,适量摄入酒精会在心脏细胞中造成轻微的压力,但并不严重。细胞内的信号被重新组织起来,心脏细胞最终创造出一种生化记忆来抵御压力,也就是所谓的预处理。”
巴西研究人员正在与美国斯坦福大学的科学家合作,最新结果已经发表在《心血管研究》杂志上。为了研究酒精在细胞水平上对心脏的保护作用,研究人员模拟了一种类似于老鼠心脏心肌梗死的情况。在这一体外模型中,心脏继续在身体外跳动几个小时,同时进行充氧和营养丰富的解决方案。然后,科学家们模拟了一种被称为缺血再灌注损伤的临床状况,方法是中断氧气和营养物质进入心脏。当血流重新启动时,心脏又开始缓慢地跳动,一小时后,研究人员评估了损伤程度。在这个模型中,大约50%的心脏细胞死亡,除非有某种类型的干预。
“缺氧曾经被认为是造成损害的主要原因,但研究表明,在缺血期间,细胞会改变新陈代谢,进入一种休眠状态。当动脉畅通时,组织被营养物质和氧气充满,细胞代谢崩溃。”
作为对压力的反应,心脏细胞产生大量的4-HNE,这是一种反应性醛,过量有毒并破坏基本的细胞结构。线粒体酶ALDH2通常会破坏积聚的醛类物质,在压力大的心脏细胞中都是4-HNE,而乙醛则是在饮酒后肝脏乙醇分解产生的。然而,在之前的研究中,费雷拉的团队与斯坦福大学领导的同事合作发现,ALDH2在缺血再灌注过程中的活性显著降低。这些发现发表在《科学转化医学》和《循环杂志》上。
“在心肌细胞内,4-HNE的数量增加到可以攻击ALDH2酶,这应该会使它代谢掉。在我们的新研究中,我们观察到,在缺血再灌注损伤之前,暴露于乙醇的心脏中,ALDH2的活性与健康的心脏相同。我们相信,适量的乙醇所带来的压力会让我们的记忆得以保留,而细胞也学会了让ALDH2更加活跃。”
研究人员将小鼠分为五组,探讨观察到的心肌保护作用的机制。对照组心脏无损伤,无治疗或干预。第二组心脏出现缺血再灌注,损失了约50%的细胞。第三组,在引起缺血损伤之前,研究人员将雄鼠的心脏暴露在乙醇中10分钟,其剂量相当于普通男性的两罐啤酒或两杯葡萄酒。剂量根据每只动物的体重进行调整。
“我们努力遵循世界卫生组织的建议,妇女每天最多一剂,即18克酒精,男子每天最多两剂。在小白鼠中,约等于50毫摩尔。心脏清洗10分钟以去除多余的酒精,然后氧气和营养的流动被中断。再灌注一小时后进行的分析显示,只有30%的细胞死亡。换句话说,与第二组相比,损伤减少了近60%。此外,研究发现,ALDH2活性是未治疗组的两倍,相当于对照组的水平,而对照组的水平并没有变化。
在第四组中,心脏用乙醇处理,并接触一种抑制ALDH2活性的药物。在这种情况下,细胞死亡率从50%上升到80%,证实了乙醇提供的保护确实依赖于这种酶的作用。第五组,也是最后一组,这些小鼠的心脏具有编码ALDH2的基因突变,这种突变使这种酶的活性降低了近80%。正如研究人员解释的那样,这些老鼠经过基因改造,模拟这种突变。这种突变在东亚人身上非常常见,影响着全世界5亿多人。
在这个组中,当我们让心脏接触乙醇时,缺血和再灌注造成的损害更大。细胞死亡的比率从50%上升到70%。然而,当我们用激活ALDH2的实验性药物Alda-1治疗这个组的心脏时,它下降到了35%。在没有ALDH2基因突变的情况下,Alda-1的治疗对小鼠心脏没有好处。这表明实验药物和酒精作用于相同的分子机制来激活ALDH2。Alda-1已经在美国完成了第一阶段的临床试验,并被列为用于健康人群的安全药物。在即将开始的新试验阶段,它将被用于心脏病患者。
研究人员将人类经常饮用少量酒精与实验室用乙醇处理小鼠心脏的结果进行了对比。然而,这一切都取决于人的DNA,消化乙醇产生的乙醛可以保护大多数人,但是也有少数人群增加ALDH2基因突变个体为心脏病发作造成伤害。识别这些人很容易。喝了一杯啤酒后,他们就脸红了,并开始头疼。他们对酒精的抵抗力并没有随着时间的推移而增强。这类人如果大量饮酒,心脏损害也会加剧,因为会导致乙醛的过量分泌。
来源:https://www.sciencedaily.com/releases/2018/06/180618141849.htm